Kamica nerkowa, osteoporoza i mutacje w grupie 2a Cotransporter fosforanu sodowo-fosforanowego

W raporcie Prié et al. (Wydanie 26 września) wskazujące, że inaktywujące mutacje w genie kotransportera sodowo-fosforanowego, NPT2a, są związane z marnowaniem fosforanu nerkowego i demineralizacją kości, dane dotyczące ekspresji nie potwierdzają dominującego negatywnego wpływu mutacji V147M. Jak przyznają sami autorzy, jednoczesne wstrzyknięcie 10 ng RNA typu dzikiego i 10 ng zmutowanego RNA (V147M) dało indukowany fosforanem prąd podobny do tego w oocytach wykazujących ekspresję 10 ng samego RNA NPT2a typu dzikiego . Porównanie tego prądu z wytwarzanym przez wstrzyknięcie 20 ng RNA typu dzikiego jest w dużej mierze nieistotny. Ponadto mutacja V147M przewiduje substytucję aminokwasową w domenie transbłonowej, co jest mniej prawdopodobnym miejscem do interakcji z innymi białkami.
Natomiast dane dotyczące mutacji A48F wspierają dominujący negatywny mechanizm. Mutacja ta znajduje się w końcowej części białka NH2, która prawdopodobnie znajduje się wewnątrz komórki 2 i może prawdopodobnie zmienić interakcje białko-białko. Stężenie fosforu w surowicy u pacjenta z tą mutacją było wyraźnie niższe niż u pozostałych 19 pacjentów w badaniu. Chociaż jest heterozygotą pod względem mutacji A48F, ten pacjent ma wiele fenotypowych cech myszy homozygotycznych pod względem rozerwanego genu NPT2a, 3 w tym kalcyfikacji nerkowej.4 Jednakże ważne jest, aby zauważyć, że heterozygotyczne zmutowane myszy (z jednym zaburzonym allelem NPT2a) nie mają ani hiperkalciuria3 ani nefrokalcynoza.
Steven J. Scheinman, MD
SUNY Upstate Medical University, Syracuse, NY 13210
[email protected] edu
Harriet S. Tenenhouse, Ph.D.
Montreal Children s Hospital Research Institute, Montreal, QC H3Z 2Z3, Kanada
4 Referencje1. Prie D, Huart V, Bakouh N i in. Kamica nerkowa i osteoporoza związana z hipofosfatemią wywołaną mutacjami w kotransporterze sodowo-fosforanowym typu 2a. N Engl J Med 2002; 347: 983-991
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Lambert G, Traebert M, Hernando N, Biber J, Murer H. Badania nad topologią nekrotycznego transportera NaPi typu II. Pflugers Arch 1999; 437: 972-978
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Beck L, Karaplis AC, Amizuka N, Hewson AS, Ozawa H, Tenenhouse HS. Ukierunkowana inaktywacja Npt2 u myszy prowadzi do ciężkiego wyniszczenia fosforanu nerkowego, hiperkalciurii i nieprawidłowości szkieletowych. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 5372-5377
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Chau H, Tenenhouse HS. Nefrofitowe wyniszczenie fosforanów i hiperkalciuria u myszy z nokautem Npt2 są związane z nefrokalcynozą. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 751A, abstrakt-751A, streszczenie
Google Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Drs. Scheinman i Tenenhouse kwestionują możliwość, że mutacja V147M ma dominujący negatywny wpływ na transport fosforanów. Jak pokazano na rycinie 3 naszego artykułu, prąd indukowany fosforanem wzrasta wraz ze wzrostem dawek RNA NPT2a i osiąga plateau przy około 30 ng RNA. Tak więc, przy braku dominującego negatywnego efektu, prąd mierzony w oocytach koeksprymujących 10 ng RNA dzikiego typu i 10 ng zmutowanego RNA powinien w przybliżeniu być równy sumie prądów zmierzonych w oocytach eksprymujących dziki RNA lub zmutowany RNA NPT2a sam Stwierdziliśmy, że indukowany fosforanem prąd w oocytach, w których współwystępuje RNA typu dzikiego i zmutowany RNA V147M lub A48F (po 10 ng każdego) był znacznie niższy niż suma tych dwóch wartości (P <0,005 dla obu porównań). Wyniki te wykazują dominujący negatywny wpływ. Prąd wytworzony przez 20 ng RNA typu dzikiego został zmierzony (Figura 4 artykułu), aby wykazać, że zmniejszenie indukowanego fosforanem prądu w oocytach współdzielonych przez wsad nie może być wyjaśnione przez nasycenie szlaków komórkowych wymaganych do zwiększenia prądu.
Mutacje w domenach transbłonowych prowadzące do dominującego negatywnego działania zostały zgłoszone dla różnych białek, w tym kanałów jonowych i siedmiu receptorów transbłonowych.1-3 Te działania mogą być spowodowane modyfikacjami struktury drugorzędowej białka wynikającej z substytucji aminokwasowej. Ponadto, odnotowano udział domen przezbłonowych w dimeryzacji białka.4 Dlatego zmiany zdolności NPT2a do tworzenia multimerów lub uczestniczenia w innych kompleksach makromolekularnych mogą wyjaśnić dominujący negatywny efekt, który obserwowaliśmy dla mutacji V147M.
Dominique Prié, MD, Ph.D.
Gérard Friedlander, MD, Ph.D.
Hôpital Bichat, 75018 Paryż, Francja
[email protected] inserm.fr
Caroline Silve, MD, Ph.D.
INSERM Unité 426, 75018 Paryż, Francja
4 Referencje1. Kubisch C, Schmidt-Rose T, Fontaine B, Bretag AH, Jentsch TJ. Mutacje kanałów chlorkowych ClC-1 w miotonii congenita: zmienna penetracja mutacji zmieniających zależność od napięcia. Hum Mol Genet 1998; 7: 1753-1760
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Zuberi SM, Eunson LH, Spauschus A, i in. Nowa mutacja w genie kanału potasowego bramkowanego napięciem człowieka (Kv1.1) wiąże się z epizodyczną ataksją typu i czasami z częściową epilepsją. Brain 1999; 122: 817-825
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Oury C, Toth-Zsamboki E, Van Geet C, i in. Naturalny dominujący negatywny receptor P2X1 z powodu delecji jednej reszty aminokwasowej. J Biol Chem 2000; 275: 22611-22614
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Fafournoux P, Noel J, Pouyssegur J. Istnieją dowody na to, że izoformy wymienników Na + / H + NHE1 i NHE3 istnieją jako stabilne dimery w błonach o wysokim stopniu swoistości dla homodimerów. J Biol Chem 1994; 269: 2589-2596
Web of Science MedlineGoogle Scholar
(3)
[patrz też: krioterapia warszawa nfz, dental wrocław, witamina d3 cena badania ]
[podobne: salve łódź struga, metafolina, levopront opinie ]